Amilyen világosak a mester születésének körülményei, annyi homály veszi körül a távozását. Halálának pontos oka máig rejtély. John Ward, a stratfordi Szentháromság templom (ahol Shakespeare-t eltemették) plébánosa, azt írta a naplójába, hogy „Shakespeare, Drayton, és Ben Jonson vidám találkozót tartott, s úgy tűnik, túl sokat ittak, mert Shakespeare-t elvitte a láz, amit összeszedett”. Ward, azonban egy önjelölt Shakespeare rajongó volt, aki a naplóbejegyzést ötven évvel Shakespeare halála után vetette papírra. A legtöbb történész egyetért benne, hogy ez egy alaptalan anekdota. Ugyanakkor a drámaíró halálának évében súlyos tífuszjárvány tört ki, az úgynevezett "új láz", ami hitelességet kölcsönöz Ward történetének.
Dr. John Hall, Shakespeare orvosa és veje által hátrahagyott információk alapján az angol kutató C. Martin Mitchell arra következtet, hogy valószínűleg természetes okok, agyvérzés vagy gutaütés van a háttérben, amely gyorsan rosszabbodott, és hamarosan végzetessé vált.
Shakespeare 52 évet élt egy olyan világban, ahol a pestis, a szifilisz, a tífusz, a skorbut, a tuberkulózis, a himlő, a malária, a vérhas és a fogfájás jelentősen megrövidítette az életkilátásokat, s az átlagéletkor a harmincöt év volt. Azaz Shakespeare jó, viszonylag hosszú és egészséges élet élt.
Nem nehéz elképzelni, hogy Shakespeare talán marihuánát, vagy kokaint használt alkotási készségének gerjesztésére, ahogy ez a kreatív tevékenységet folytatók között ma sem ritka. Ezen az állásponton van Dr. Francis Thackeray, a University of Cape Town professzora, és a dél-afrikai rendőrség szakértői is, akik a birtokukba került pipák maradványait vizsgálták.
Thackeray elemzése a pipákban dohány, kámfor és mirisztinsav nyomait mutatta ki, utóbbi olyan növényekben található meg, mint a szerecsendió, amelynek ismertek hallucinogén tulajdonságai. A pipákban kimutatták a marihuána hatóanyagával rokon vegyületeket. A kábítószer elérhető volt Britanniában Shakespeare idején, hiszen a kendert használták papír, kötél és ruházat készítésére is. De végül, Thackeray csak annyit állapíthatott meg, hogy Shakespeare tisztában lehetett a kábítószer létezésével és azzal is, hogy mire használható.
A halál okának, s ebben bármifajta kábítószernek a szerepéről csak a bárd maradványainak exhumálásával lehetett volna bizonyítékot szerezni, de ezt kizárja a végakarat.
De lehet, hogy Shakespeare rákos volt, egy ritka tumor támadta meg, legalább is egy német akadémikus elmélete szerint. Hildegard Hammerschmidt-Hummel, a Mainzi Egyetem angol irodalom professzora az író két ismert portréjára, mellszobrára és halotti maszkjára hivatkozva állítja, hogy azok alapján egyértelműen adódik a következtetés, hogy Shakespeare limfómában szenvedett. A négy arcmáson, köztük a halotti maszkon jól látható egy daganat a bal szem alatt. Szerintük a nyirokrák legalább 15 évig kínozhatta, míg végül meghalt tőle. Az egyes portrékon állításuk szerint tumor fejlődése is látható. Csakhogy a kutatók nagy része, köztük a National Portrait Gallery szakértői sem értenek ezzel egyet.
Azaz Shakespeare halála körül marad a bizonytalanság. De a világnak nem is ez a legfontosabb ezen az évfordulón, és máskor sem, hiszen a remekművei miatt az Avoni hattyú örökké él.
Források: