Magyar kutatók a világon elsőként azonosították egy korábban ismeretlen funkciójú enzim, a MASP-3 immunológiai szerepét. Az eredmények hozzájárulhatnak számos autoimmun kór, többek közt a vaksághoz vezető időskori makuladegeneráció terápiájának kifejlesztéséhez.
A veleszületett immunválaszhoz szükséges molekulák és sejtek születésünk pillanatától kezdve folyamatosan készenlétben állnak, hogy veszély esetén akcióba lépjenek, és megvédjék szervezetünk épségét. Fehérjebontó komponensei inaktív formában termelődnek, és csak veszély esetén aktiválódnak egy másik molekula ?hasítására?. Vészhelyzetben ez az aktiváció lavinaszerű, a szervezet védekezőképessége nagyon megerősödik.
Ez az ősi rendszer biztosít létfontosságú védvonalat, hibás szabályozása esetén azonban saját szervezetünket is megtámadhatja. Maga a rendszer három ágon, a klasszikus, a lektin- és az alternatív úton aktiválódhat, amelyek közös útvonalban végződnek. Legpusztítóbb ágának, az alternatív útnak a csúcsán az úgynevezett D-faktor nevű fehérjebontó enzim áll. Ez a kulcsfontosságú enzim kivételes módon nem inaktív, hanem eleve aktív állapotban található meg a keringésben. A D-faktor felfedezése óta, azaz mintegy hetven éve rejtély, hogy a vérben mi aktiválja ezt az enzimet ? olvasható a Magyar Tudományos Akadémia oldalán.
Rejtélyes enzimek
A rendszer legkésőbb felfedezett fehérjebontó enzime az úgynevezett MASP-3, amelyet dán kutatók azonosították 2001-ben. Ezt követően azonnal éles nemzetközi verseny indult az enzim élettani szerepének kiderítésére. A feladat óriási kihívásnak bizonyult: 15 évnyi kudarcokkal terhelt kutatás során egyetlen olyan általa hasítható fehérjét sem azonosítottak, melynél a hasításnak bizonyíthatóan élettani jelentősége lett volna. Az enzim génjének kiütésén alapuló egérkísérletek, illetve örökletesen enzimhiányos emberek vizsgálata ugyan arra utalt, hogy a szerepe lehet az alternatív út aktiválásában, de ezek a kutatások komoly ellentmondásokhoz vezettek.
A rejtélyt unikális fejlesztéseinek köszönhetően végül egy hazai kutatógárda ? az ELTE Természettudományi Kar Biokémiai Tanszékének Pál Gábor által alapított Irányított Fehérje-evolúció Kutatócsoportja és a Magyar Tudományos Akadémia Természettudományi Kutatóközpont Gál Péter által vezetett Szerkezeti Biofizika Kutatócsoportja ? oldotta meg. Hatalmas áttörést hozó eredményeiket 2016 augusztusában publikálták a Nature lapcsaládba tartozó Scientific Reports szaklap hasábjain .
Bonyolult módszertan
A konzorcium az MASP-3 élettani szerepének tisztázásához három kulcsfontosságú fejlesztést hajtott végre. Laboratóriumi körülmények közt baktériumokban termelve állítottak elő emberi MASP-3 enzimet aktív formában, nagy tisztaságban, génsebészeti módszereket alkalmazva. Mivel a természetben nem ismert az enzim gátlószere, a világon elsőként irányított fehérjeevolúcióval kifejlesztettek egy szelektív MASP-3-inhibitort. Emellett kifejlesztettek egy érzékeny mérési módszert, amellyel emberi vérben nyomon tudták követni a D-faktor aktiválódását. Ehhez a D-faktort rovarsejtekben termelték, és fluoreszcens festékkel jelölték.
A kísérletek megdöbbentő eredményre vezettek: sikerült tökéletesen meggátolni, hogy az emberi vér eddig azonosítatlan fehérjebontó enzime aktiválja a D-faktort. Ezzel MASP-3 szerepének 15 éves és a D-faktor aktiválásának hetven éves rejtélye egy csapásra megoldódott. Minden kétséget kizáróan bizonyítást nyert, hogy nyugvó vérben a MASP-3 a D-faktor kizárólagos aktivátora. Ez a kettős áttörés és az alternatív út központi szerepe együttesen magyarázza a kutatás tudományos jelentőségét.
Új utakon kutathatnak
A rendszer mindhárom útja fontos szerepet tölt be a fertőzések elleni védekezésben. Amikor azonban az egyes utak szabályozása felborul, az a saját sejtek, szövetek pusztításához vezethet. Alzheimer-kórban például igazolt a klasszikus út, míg szívinfarktus és szélütés esetében a lektinút kóros szerepe. Az alternatív út bizonyítottan negatív szerepet játszik egyes vesebetegségek és a fejlett, elöregedő ipari társadalmakban leggyakrabban vaksághoz vezető kórkép, az időskori makuladegeneráció kialakulásában.
Az új felfedezés arra hívja fel a figyelmet, hogy az alternatív útra szelektív stratégia esetében a D-faktor mellett a MASP-3 enzim is fontos gyógyszercélpont lehet. Ha tehát sikerülne létrehozni olyan készítményeket, amelyek hatásosak, akkor akár ezt a vaksághoz vezető betegséget is kezelni lehetne.
Legjobban: