Az mRNS-t nem egyszerűen felfedezték, hanem sok tudós hosszú, áldozatos munkájának eredményeként egyre tisztábban és tisztábban láttuk a szerepét. Az örökítőanyagok, elsősorban a DNS funkciójának meghatározása a negyvenes években kezdődött, majd amikor rájöttek, hogy ez a genetikai információt tároló fehérje önmagában még nem elég a sejtek reprodukciójához, azt is felfedezték, hogy a genetikai információt közvetítő mRNS szintén kulcsszereplő. Erről az első mérföldkőnek számító tudományos cikk csak 1961-ben jelent meg. Ebből a hallatlanul izgalmas tudományos történetből ezúttal azonban nem az mRNS múltjával, hanem jelenével és jövőjével foglalkozunk inkább. (Akit az előzmények is érdekelnek, a Current Biology folyóiratban talál egy nagyszerű összefoglalót, amely szerencsére szabadon olvasható .)
A hírvivő ribonukleinsavat (mRNS-t) az utóbbi egy évben a vakcinák állították az érdeklődés középpontjába. A hagyományos oltóanyagok élő vagy elölt vírusokat, illetve a vírusok burkának darabjait alkalmazzák a szervezet immunrendszerének felkészítésére az akcióba lépő vírusok ellen. A vakcinák legújabb generációja azonban hírvivő RNS-t használ, olyan rövid életű közvetítő molekulákat, amelyek a sejtjeinkben a gének másolatait továbbítják oda, ahol a fehérjék előállítását irányíthatják.
Ezek a friss oltóanyagok újfajta gyógyszerekhez mutatnak utat
Az mRNS-vakcina a koronavírustól származó üzenetet juttat az emberek sejtjeibe. A már forgalomban lévő két mRNS alapú oltóanyag (Pfizer-BioNTech és Moderna) egyaránt a vírus koronáját alkotó tüskék utasításait hordozza, amelyet a SARS-CoV-2 a sejtekbe való bejutáshoz használ. Ez a fehérje önmagában nem képes megbetegíteni az embert, ehelyett erős immunválaszt vált ki, amely a decemberben lezárult nagy vizsgálatokban a COVID-19-es megbetegedések mintegy 95 százalékát megelőzte.
Az új oltóanyagok nemcsak komoly eszközt adnak a kezünkbe a pandémia megfékezéséhez, hanem azt is megmutatják, hogy a hírvivő RNS hogyan kínálhat új megközelítést gyógyszerek előállításához.
A kutatók úgy vélik, hogy a közeljövőben az ideiglenes utasításokat a sejtekbe juttató oltások a herpesz és a malária elleni védelemben nyithatnak új korszakot, illetve a a technológia jobb influenza elleni vakcinákhoz vezethet. Ha pedig a COVID-19 kórokozója tovább mutálódik, akkor lehetővé válik a korszerűsített koronavírus elleni oltások kidolgozása is, beleértve azt is, hogy akár már egyetlen oltás védjen minden koronavírus ellen.
5.-es biológiakvíz: hány veséje van egy embernek? – 10 kérdés az emberi testről
De a lehetőségek tárháza ezzel korántsem merült ki. A kutatók az mRNS felhasználásának az oltóanyagokon messze túlhaladó jövőjét is látják. Szerintük lehetővé válik majd többek között a rák, a sarlósejtes betegség, sőt talán még a HIV "olcsó" génjavítása is.
Karikó és Weissman felismerései és kitartása
A technológia megszületéséhez és sikeréhez ugyan sokan hozzájárultak, de a Pennsylvaniai Egyetem két kutatója, Karikó Katalin és Drew Weissman döntő érdemeket szerzett abban, hogy az elméletben jól működő megoldás végül az emberek gyógyítását szolgáló gyakorlattá változhatott - írja az MIT Technology Review. Két évtizedes kutatásuk ellenére azonban az mRNS-t a legutóbbi időkig még soha nem használták egyetlen forgalomba hozott gyógyszerben sem, és csak a kutatók hallatlan kitartásának köszönhető, hogy ilyesmi egyáltalán létezik.
Amikor 2019 decemberében a kínai Vuhanból megérkeztek az első jelentések egy ijesztő, fertőző tüdőgyulladásról, amit valószínűleg valamilyen denevérvírus okoz, váratlanul lehetőséghez jutott az mRNS- technológia. Egy sanghaji tudós 2020 január 10-én ausztrál kapcsolatán keresztül közzétette a vírus genetikai kódját az interneten. A kórokozó gyorsan terjedt a világon, de a genetikai információ még gyorsabban mozgott, és megérkezett Mainzba, a BioNTech központjába, és Cambridge-be, Boston elővárosába a Modernához.
A hírvivő RNS-re szakosodott Moderna biotechnológiai vállalat tudósai 48 óra alatt - 11 nappal azelőtt, hogy az Egyesült Államokban egyáltalán detektálták volna a fertőzés első esetét - papíron már megtervezték a vakcinát. A cég hat héten belül állattesztekre alkalmas oltóanyagot állított elő. A BioNTech szintén hasonlóan gyors léptekkel haladt.
A legtöbb biotechnológiai gyógyszerrel ellentétben az RNS-t nem fermentorokban vagy élő sejtekben állítják elő, hanem vegyszereket és enzimeket tartalmazó műanyag zsákokban. Mivel korábban még soha nem volt hírvivő RNS-t tartalmazó gyógyszer a piacon, nem volt olyan gyár, amelyet meg lehetett volna bízni a gyártással és a vakcina terítésére is igénybe lehetett volna venni.
A vakcinákkal való munkának ugyanis volt egy nagy üzleti buktatója: a legtöbb vakcina veszteséges. Ennek fő oka, hogy sok oltást "gazdasági értékük töredékéért" adnak el. Andrew Lo, a MIT professzora szerint a kormányok akár 100 ezer dollárt is fizetnek egy rákgyógyszerért, amely egy hónappal meghosszabbítja az ember életét, de csak 5 dollárt akarnak fizetni egy olyan vakcináért, amely végleg megvéd egy fertőző betegség ellen. Lo kiszámította, hogy az olyan újonnan megjelenő fenyegetések, mint a Zika vagy az Ebola elleni vakcinaprogramok átlagosan -66 százalékos megtérülést, azaz jókora pénzügyi bukást eredményeznének.
Ugyanakkor a vakcinák kiszámíthatóbbak. Amikor Lo csapata több ezer klinikai kísérletet elemzett, azt találták, hogy a vakcinaprogramok gyakran lesznek sikeresek. A hatékonysági tesztekben, az úgynevezett 2. fázisú klinikai vizsgálatokban a vakcinajelöltek mintegy 40 százaléka vált sikeressé, ami tízszerese a rákgyógyszereknél tapasztalt aránynak.
Az mRNS-vakcinák sikerének esélyét egy szerencsés véletlen is növelte. Úgy tűnt, hogy karba fecskendezve a kritikus utasításokat tartalmazó nanorészecskék a dendritikus sejtekbe érkeznek, pontosan abba a sejttípusba, amelynek feladata az immunrendszer vírusfelismerésre való felkészítése. Ráadásul a részecskék valamilyen módon riadóztatták az immunrendszert. Nem tervezték, de úgy működtek, mint egy úgynevezett vakcina adjuváns . Weissman azt mondta, hogy szinte nem is hitték el.
Ezzel az oltóanyagok lehetőséget kínálnak a fejlesztőcégeknek, hogy új termékek sorát hozzák létre. Mivel minden vakcina ugyanazt a nanorészecske-hordozót használhatja, gyorsan át lehet programozni őket, mintha szoftverek lennének. "Az mRNS előállításának módja az egyik vakcinánál pontosan ugyanaz, mint a másiknál. Mivel az mRNS egy információs molekula, a különbség a COVID-elleni vakcinák, a Zika-vakcina és az influenza elleni vakcina között csak a nukleotidok sorrendjében van" - jelentette ki Stéphane Bancel, a Moderna vezérigazgatója. Ez olyan fejlesztési sebességet tesz lehetővé, amit a szakma el sem hitt kezdetben, sőt kételkedtek benne, hogy ilyen rövid idő alatt elő lehet-e állítani egy működőképes és biztonságos oltóanyagot.
A pandémia idején azonban a szükség törvényt bontott, és a hatóságok nagyobb rugalmasságot mutattak az oltóanyagok engedélyezése során. Ráadásul hamarosan kiderült, hogy az mRNS-vakcinák hatásossága megelőzi a többi technológiával előállított készítményét. Ez pedig a jövőre nézve tejesen új fejezetet nyit a vakcinafejlesztésben.
Tavaly tavasszal Bancel már azzal a javaslattal bombázta az amerikai kormányt, hogy finanszírozzanak hatalmas gyártóközpontokat az mRNS előállításához. Olyan megagyárat képzelt el, amelyet "a vállalatok békeidőben is használhatnának", de amelyeket gyorsan át lehetne állítani, hogy a következő világjárvány idején oltóanyagot termelhessenek. Szerinte ez biztosíték lenne egy olyan rémálomszerű forgatókönyv ellen, amiben a kórokozó olyan gyorsan terjedne, mint a SARS-CoV-2, de az ebola 50 százalékos halálozási arányával járna. Ha "a kormányok milliárdokat költenek olyan nukleáris fegyverekre, amelyeket remélhetőleg soha nem használnak majd, akkor fel kell szerelnünk magunkat, hogy ilyen pandémia soha többé ne fordulhasson elő" - jelentette ki Bancel. És nem beszélt hiába, mert az amerikai kormány közel 500 millió dollárt adott a cégnek a vakcina kifejlesztésére és a gyártás bővítésére.
Egyes kutatók arra számítanak, hogy a COVID-vakcinák után a Moderna és a BioNTech visszatér a technológiával kapcsolatos eredeti terveihez, például a hagyományosabb betegségek, mint a szívroham, a rák vagy a ritka örökletes betegségek kezeléséhez. De ezen a téren nincs garancia a sikerre.
"Bár a szintetikus mRNS-nek elvileg rengeteg lehetséges terápiás alkalmazása van, a gyakorlatban a legtöbb esetben hatalmas és valószínűleg leküzdhetetlen kihívást jelent majd a megfelelő mennyiségű mRNS-nek a szervezet megfelelő helyére történő eljuttatása" - véli Luigi Warren biotechnológiai vállalkozó, aki részt vett a Moderna technológiáját megalapozó kutatásokban.
Újfajta kezelések, újabb RNS-technológiák
Az Intellia Therapeutics nevű startup egy olyan kezelést tesztel , amely a CRISPR génollót RNS-be, majd nanorészecskékbe csomagolja, és amellyel egy fájdalmas, örökletes májbetegséget remél gyógyítani. A cél az, hogy a génolló megjelenjen az ember sejtjeiben, kivágja a problémás gént, majd eltűnjön. A vállalat 2020-ban tesztelte először a gyógyszert egy páciensen.
Nem véletlen, hogy az Intellia egy májbetegséget kezel. Amikor infúzión keresztül a véráramba csepegtetik őket, a lipid nanorészecskék általában mind a májban - a szervezet köztisztasági szervében - kötnek ki. "Ha egy májbetegséget akarunk kezelni, az nagyszerűen működik, de ha bármi mást, azzal gond van" - jegyezte meg Weissman.
Ugyanakkor azt is elmondta: rájött, hogyan lehet a nanorészecskékkel úgy célozni, hogy azok a csontvelőbe kerüljenek, amely folyamatosan gyártja a vörösvértesteket és az immunsejteket. Ez egy rendkívül értékes trükk, olyannyira, hogy Weissman nem árulta el, hogyan csinálja. Mint mondja, ez titok, amíg nem kapják meg a szabadalmi bejegyzést.
Ezt a technikát arra kívánja használni, hogy megpróbálja gyógyítani a sarlósejtes betegséget, új utasításokat küldve a szervezet vérsejtgyártásához. A vérrendszert befolyásoló gyógyszer olyan jelentős közegészségügyi áldássá válhat, mint a vakcinák. Együtt dolgozik olyan kutatókkal is, akik készen állnak arra, hogy majmokon teszteljék, vajon a T-immunsejteket meg lehet-e úgy tervezni, hogy a HIV -vírus nyomába induljanak kereső-pusztító küldetésre, és egyszer s mindenkorra meggyógyítsák a fertőzést.
A Moderna és a BioNTech a COVID-19 vakcinák adagját 20-40 dollárért árulja. Mi lenne, ha ennyibe kerülne a génmódosítás is, amely jelenleg a legtöbb esetben megfizethetetlenül drága? "Egyetlen injekcióval korrigálhatnánk a sarlósejtes betegséget. Ez egy úttörő, új terápia. A hírvivő RNS-nek hihetetlen jövője van - mondta Weissman az MIT folyóiratának.
A Pfizer és a BioNTech 2018 óta dolgozik a szezonális influenza elleni mRNS-vakcinán. Jelenleg a szakértőknek minden évben meg kell jósolniuk, hogy a vírus melyik változata jelenti majd a legnagyobb veszélyt, és ennek megfelelő vakcinákat kell előállítani. Mivel az mRNS-t könnyű szerkeszteni, így hatékonyabban lehet módosítani, hogy lépést tartson a folyamatosan mutálódó vírustörzsekkel. Ezért az influenza elleni vakcinák területén a nem túl távoli jövőben komoly változások várhatók.
Az mRNS-vakcinákkal megcélozható jelöltek közé tartoznak még az Andrew Geall biotechnológiai vállalkozó által "Nagy Hatosnak" nevezett betegségek, amelyek mindegyike még mindig komoly ellenfél: a malária, a rák, a tuberkulózis, a HIV, a citomegalovírus és a légúti szinciális vírus (RSV). Cége, a Replicate Bioscience a rák ellenszerén dolgozik, ahogy több más fejlesztő, köztük a BioNTech is. Az egyes daganatok genetikai elemzése révén a betegek egy napon személyre szabott vakcinákat kaphatnak, amelyeket úgy terveztek, hogy az őket sújtó specifikus mutációkat célozzák meg.
Jelenleg nehéz megmondani, hogy egy mRNS-vakcina működni fog-e egy adott kórokozó ellen. Sok közülük ígéretesnek bizonyult az állatkísérletek során, de az embernél már nem vált be. Ahogy Geall fogalmazott, "az egerek nem emberek". Egyes betegségek (különösen a citomegalovírus és az RSV ) kezelése inkább esélyesnek tűnik, mint másoké, de egyelőre túl korai lenne megmondani, hogy az mRNS-technológia legközelebb hol lehet gyümölcsöző. "Annak ellenére, amit az immunológiáról tudunk, sok minden tényleg empirikus. Csak ki kell próbálni a dolgokat, és meglátni, hogy működnek-e" - fejtette ki a Discover magazinban Rick Bucala, a Yale Egyetem immunológusa, aki maga is bejegyzett már e területen szabadalmakat.
Ez is érdekelhet
Egy másik, az mRNS-hez hasonló génalapú vakcina, amely úgynevezett önmegerősítő RNS-sel ( saRNS ) készül, még ennél is fürgébb. Míg az alapvető mRNS-vakcinák - így a Moderna és a Pfizer-BioNTech vakcinája - az összes genetikai anyagot egyszerre fecskendezi be, addig az önmegerősítő változat önmagát szaporítja a sejtben. Ebből a hatékony termékből már egy kis adag is képes ugyanolyan immunválaszt kiváltani, mint a jelenlegi oltások egy fecskendőnyi adagja. Bucala malária elleni vakcinája és Geall rák elleni vakcinája is ezt a technológiát használja. Az saRNS-sel a gyártók sokkal több oltást tudnának előállítani, így egy következő pandémiában a jelenlegihez hasonló globális oltóanyaghiánynak is elejét lehetne venni.
