Egy New York-i kutatóintézet tanulmánya segít megmagyarázni, hogy miért olyan magas a kudarcok aránya. A szerzők arra jutottak, hogy a célzott rákkezeléseknél - amelyek az onkológiai beavatkozások viszonylag új osztályát képviselik - a gyógyszerek valószínűleg nem érik el a kutatók által tervezett célokat - írja a Vox magazin .
A rák célzott kezelése másképpen működik, mint a hagyományos terápiák, mint például a kemoterápia. A célzott beavatkozások azoknak a specifikus géneknek, fehérjéknek vagy szöveteknek a rákos sejtjeire irányulnak, amelyek a rák növekedését megalapozzák. (A kemoterápia viszont általában minden olyan sejt esetében működik, amelyek gyorsan osztódnak, függetlenül attól, hogy egészségesek vagy rákosak.)
A Science Translational Medicine folyóiratban ismertetett vizsgálatok során a kutatók a CRISPR génollót - a rendelkezésre álló legújabb és legpontosabb génszerkesztő eszközt - használták fel a vizsgáltok során, hogy 10 különféle gyógyszer működését összevessék azzal, amit a fejlesztőik előre jeleztek. A kutatók minden esetben úgy találták, hogy a fejlesztési cél és a valós működés nem fedi egymást, azaz a vizsgált hatóanyagok nem úgy hatnak, nem addig hatnak vagy nem arra hatnak, amire kifejlesztették őket.
A gyógyszer akkor sem áll le, ha nincs mit támadnia
Amikor a cikk szerzői eltávolították a rák növekedése szempontjából feltételezhetően alapvető géneket, a sejtek tovább növekedtek. És amikor a gyógyszereket - amelyek mind a hat érintett gén egyikére irányultak - alkalmazták a génektől megszabadított sejtekre, a gyógyszerek elpusztították a rákos sejteket. Más szavakkal, ha a terápiák állítólagos célját teljes mértékben törölték, a gyógyszerek még akkor is működtek. Mindez arra enged következtetni, hogy a klinikai vizsgálatokban a rákgyógyszerek kudarcának egyik fő mozgatórugója az, hogy a gyógyszerek valójában nem úgy működnek, ahogyan a gyógyszerfejlesztők tervezték. Ez az eredmény arra hívja fel a figyelmet, hogy a gyógyszerkutatóknak bizonyítaniuk kell, a gyógyszereik nem működnek, ha a célfehérjét genetikailag eltávolították.
Mint a fontos felismeréseknél általában, ezúttal is egy véletlen teremtette meg az esélyt, hogy feltárhassák a célzott gyógyszerek fejlesztési kudarcai mögött lévő fontos összefüggéseket. Egy emlőrák-gyógyszer készítette elő az utat a probléma új szempontok szerinti tanulmányozásához.
5.-es biológiakvíz: hány veséje van egy embernek? – 10 kérdés az emberi testről
Néhány évvel ezelőtt a mostani cikk egyik cikk szerzője Jason Sheltzer, a Cold Spring Harbor rákbiológiai kutatólaboratórium munkatársa és kollégái egy MELK nevű gén iránt érdeklődtek, amely felthetőleg rossz prognózisú betegek agresszív mellrákjának biomarkereként szolgálhat. Csak az Egyesült Államokban várhatóan mintegy 270 ezer új invazív emlőrákot diagnosztizálnak 2019-ben, és valószínűleg közel 42 ezer nő hal meg ebben a betegségből az Amerikai Ráktársaság adatai szerint.
A kutatók CRISPR -t használva kezdtek el dolgozni a génnel, és úgy találták, hogy nem tudják reprodukálni a MELK-ről szóló korábbi megállapításokat, amelyeket régebbi génelemző technológiák, például RNS-interferencia alkalmazásával fedeztek fel. Az történt, hogy az emlőrákos sejtek még azután is szaporodtak, hogy a MELK-et kivágták. Amikor egy olyan emlőrák gyógyszer, amely állítólag a MELK-et célozta meg, belépett a klinikai vizsgálatokba, a kutatók úgy döntöttek, hogy ismét a CRISPR-t használják. A génszerkesztéssel kívántak megbizonyosodjon arról, hogy a gyógyszer továbbra is működik-e. "Úgy találtuk, hogy a gyógyszer továbbra is megöli az emlőrákos sejteket, függetlenül attól, hogy a megcélzott MELK megtalálható-e az emlőrák genomjában" - mondta Sheltzer.
Ez Sheltzer és kollégái számára egy komoly kérdéshez vezetett: csak egy elszigetelt rossz rákgyógyszert tanulmányoztak-e, vagy egy nagyobb problémába botlottak? A rákgyógyszerek igen magas arányú kudarca a klinikai vizsgálatokban arra engedett következtetni, hogy vannak olyan esetek is, amikor rosszul tervezett gyógyszereket és rosszul kikutatott gyógyszercélokat tesztelnek emberi betegekben.
Kiválasztottak 10 reményteljes gyógyszert
Sheltzerék ezért kiválasztottak 10 olyan gyógyszert és gyógyszercélpontot, amelyek a MELK-hez hasonlóan a klinikai fejlesztés különböző szakaszaiban voltak. Elsősorban olyan célokra összpontosítottak, amelyeket az RNS-interferencia alkalmazásával fedeztek fel, amelyet a CRISPR-t megelőzően használtak. Azt gyanították, hogy -a MELK esetéhez hasonlóan - a kutatók rossz irányba tarthattak. Mindegyik esetben a CRISPR segítségével géneket vágtak ki az általuk vizsgált rákos sejtek genomjából, éppen azokat a géneket, amelyek nélkülözhetetlenek a rák növekedéséhez. Megállapították, hogy a gyógyszerek minden esetben elpusztították a rákos sejteket, annak ellenére, hogy eltávolították azt a gént, amelyről feltételezhet, hogy a rákot okozta.
"Úgy gondoljuk, hogy ha kitaláljuk, hogy a vizsgált erős rákellenes gyógyszerek mit csinálnak valójában, akkor képesek lehetünk új rákcélpontokat felfedezni, vagy kiszűrhetünk olyan betegeket is, akik nagyobb valószínűséggel reagálnak a kezelésekre" - mondta Sheltzer. Lehetséges, hogy a célpontok eltévesztése ad magyarázatot rá, hogy a gyógyszerek miért vallanak kudarcot, amikor a klinikai vizsgálatok egyre szigorúbb szakaszaiba lépnek. De lehetnek más magyarázatok is, hogy miért nem sikerül eltalálni a célokat. Sheltzer azt is elismerte, hogy elsősorban az RNS-interferencia-technológiával felfedezett gyógyszereket vizsgáltak. Szerinte a technológia mindig fejlődik, s a betegek körében jelenleg kipróbált gyógyszerek nagy részét öt-tíz évvel ezelőtt fedezték fel és jellemezték. Lehetséges, hogy a célzott terápiák, amelyeket a közelmúltban írtak le, újabb genetikai technológiák alkalmazásával már pontosabbak.
Ez is érdekelhet
Sheltzer szerint a gyengén teljesítő gyógyszerek szem előtt tartása volt a tanulmányuk lényege. "Nagyon sok rákellenes gyógyszer kerül be a klinikai vizsgálatokba nagyon gyenge genetikai bizonyítékok alapján, és ha alaposan megvizsgálják őket, az adott gének megcélzásának racionalitása szertefoszlik." Ezért az említett cikk szerzői azt remélik, hogy a kutatás további arra vonatkozó elemzéseket inspirál, hogy miért nem segítenek a rákgyógyszerek a betegeknek.
