A Yale Egyetem és az Oregoni Egészségügyi és Tudományegyetem kutatói arra a következtetésre jutottak, hogy amennyiben "felolvaszthatnánk" a rákos sejtek legveszélyesebb részeit, az jelentős előrelépést hozhatna súlyos (daganatos) betegségek kezelésében. George Burslem vezetésével kimutatták, hogy ha egy meglévő rákgyógyszert (imatinib) kombinálnak egy olyan új gyógyszerformával, amely drámai módon képes feloldani a betegséget okozó fehérjéket, akkor sokkal erőteljesebben léphetnek fel például a krónikus mieloid leukémia (CML) ellen. Az eredményeik, amelyeket nemrégiben a Cancer Research folyóiratban publikáltak, azt mutatják, hogy a PROTAC-nak nevezett terápia hozzáadása a szokásos rákellenes gyógyszerkezeléshez javíthatja az eredeti gyógyszer hatékonyságát.
A CML amiatt alakul ki, mert a csontvelő túl sok fehérvérsejtet termel, ami tumornövekedéshez vezethet. Az összes leukémiás megbetegedés mintegy 15 százalékát a CML teszi ki. Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) szerint évente mintegy 100 ezer embert érint a kór, amelyet egy 2001-ben elért áttörés révén ma már gyógyszeresen is hatékonyan tudnak kezelni az imatinib nevű protein-tirozinkinázgátló anyaggal - számolt be a Massive Science tudományos portál.
... és ami utána jön
Az imatinib mérföldkőnek számító hatóanyag, mivel az első olyan molekula, amely a rákos sejtekben zajló speciális folyamat célzására alkalmazható. Ahelyett, hogy a gyorsan osztódó sejteket próbálnák kiiktatni vele, olyan anyagokat keresnek a daganatokban, amelyek az egészséges sejtekben nem fordulnak elő. A CML-ben ezt a különbséget az ABL1 nevű fehérje mutáns változata jelenti. A fehérjék tulajdonképpen molekuláris gépek a sejtjeinkben, amelyek mindenféle munkát elvégeznek. A kártékony ABL1 protein más fehérjékkel kombinálva utasítja a CML-sejteket az ellenőrizetlen replikációra. Az imatinib azonban rést üt az ABL1-en, és ezzel megakadályozza a feladata végrehajtásában.
Noha az imatinib fontos felfedezés volt az úgynevezett "célzott rákgyógyszer" kifejlesztésében, a hatékonysága azonban még javítható. A CML-betegek mintegy 80 százaléka ugyanazt a gyógyszert használja élete végéig, de ha a rák mutálódik és gyógyszerrezisztencia alakul ki, az imatinib már nem segít rajtuk. A Yale és Oregoni egyetem kutatói a CML-betegek gyógyszerrezisztenciájának ezen kérdésével foglalkoztak.
A PROTAC-ok ahelyett, hogy csak egy fehérjét alkalmaznának (mint például az imatinib), a szervezetünkben zajló folyamatokat használják fel a nem kívánatos fehérjék kiebrudalására. A hatóanyag hozzákapcsolódik a veszélyes fehérjéhez, majd üzenetet küld a szervezet más fehérjeinek, az úgynevezett ligázoknak , amelyek a nem kívánt molekulát hulladékként jelölik meg. A sejt takarítórendszere ezért aztán megsemmisíti.
5.-es biológiakvíz: hány veséje van egy embernek? – 10 kérdés az emberi testről
Ez a technológia több mint 20 éves, az első tanulmány 2001-ben jelent meg róla. A PROTAC egy rövidítés, amely a proteolízist célzó kiméra (proteolysis targeting chimera) kifejezést takarja. A "proteolízis" szó szerint azt jelenti, hogy "lebontja a fehérjéket", a kiméra pedig a görög mitológia tüzet lélegző nőnemű szörnye, amelynek oroszlánfeje, kecsketeste és kígyófarka van. Hasonlóan a kimérához, a PROTAC is három részből áll: a fej, amely illeszkedik a betegséget okozó fehérjéhez, a farok, amely meginvitálja a romboló ligázokat, végül a test egy molekuláris lánc, amely összeköti a fejet és a farkat. A PROTAC fejlesztésekor a vegyészek a fej és a farok közötti kapcsolatot fenntartó lánc hosszát változtatják, hogy megtalálják a tökéletes molekulát, amely lebontja a választott fehérjét.
Betömik a betegségnek utat nyitó zárakat
A csoport kimutatta, hogy a CML-rákos sejtek kezelése az imatinib és a PROTAC kombinációjával hatékonyabb volt, mint önmagában az imatinib. A kutatók kezdetben megpróbáltak olyan PROTAC-ot készíteni, amely az ABL1-nek ugyanabba a résébe illett bele, mint az imatinib, de ez nem működött különösebben jól, és nem teljesen bontotta le az összes ABL1-et a rákos sejtekben. Ezért taktikát váltottak, és megpróbáltak találni egy már létező molekulát, amely illeszkedik az ABL1 másik pontjára, és beilleszthető a PROTAC sablonba is. A fehérjék nagy, összetett, 3D formájú molekulák, mindenféle hézagokkal. Némelyikük jobb, mások pedig nehezebb célpontot kínálnak, a kapcsolódó molekulák tervezéséhez. A fehérjék réseinek elégséges lezárása egy gyógyszermolekulával megakadályozza, hogy a fehérje képes legyen a szokásos funkcióját ellátni, hasonlóan ahhoz, hogy egy kulcs sem nyitja a zárat, ha a kulcslyukat eltömi valami.
Ha a fejlesztők egy laboratóriumban már tesztelt, ismert molekulával kezdik a munkát, akkor sokkal gyorsabban tudják elkészíteni a PROTAC-okat, mintha a nulláról indulnának. A gyakorlati tapasztalatok szerint ez a módszer sokkal sikeresebb. Burslem és munkatársai elérték, hogy a CML-rákos sejtek kezelése az imatinib és az újonnan kifejlesztett PROTAC kombinációjával hatékonyabb legyen, azaz több rákos sejtet pusztítson el, mint az imatinib önmagában. Azt is kimutatták, hogy ez a kettős kezelés nem volt hatással az egészséges sejtekre. A kombinált terápiák egyre gyakoribbak a rákkezelésben a gyógyszerrezisztencia leküzdése érdekében, de ez a tanulmány, amelyben egy hagyományos gyógyszert egy PROTAC-kal kombináltak.
A kombinált terápia felfedezése új lehetőséget kínál a CML-betegek számára, akik már nem reagálnak az imatinibre. Egy másik PROTAC-kal, amelyet a prosztatarák egy gyógyszerrezisztens formájának kezelésére terveztek, jelenleg már klinikai vizsgálatokat folytatnak. Ha a tesztelési folyamat sikeres lesz, azt az ABL1 PROTAC esetében is valószínűleg állatokkal, majd remélhetőleg emberekkel végzett kísérletek fogják követni.
Ez is érdekelhet
A PROTAC-kutatás egyre népszerűbbé válik, mert a kutatók újra átvizsgálják azokat a fehérjéket, amelyekről korábban úgy vélték, hogy nem lehet gyógyszeresen fellépni ellenük. Ilyen például a MYC (myelocytomatosis) onkogén, amely többféle rákot is kiválthat, vagy a tau, az Alzheimer-kórban résztvevő fehérje. A gyógyszerfejlesztés szabályai is változóban vannak. A régi gyógyszereket új módon alkalmazhatjuk az új technológia segítségével. A fehérjék megragadásának és lebomlasztásának kombinációja újabb áttörést eredményezhet olyan betegségek, mint a CML kezelésében, s ez igazi megkönnyebbülést hozhat több tízezer beteg számára szerte a világon.
